基因检测指导妇科肿瘤的精准治疗

随着基因分子水平研究的不断深入，越来越多的肿瘤细胞信号通路被发现，大量临床研究表明，通路中的特定基因的扩增/突变等表达状态与靶向、化疗药物的有效性密切相关。因此，临床上检测这些通路中特定基因的扩增/突变等表达情况，能针对性地为每位患者量身定做一套最适合的治疗方案，实现精准的个体化诊疗。本文中，青岛大学附属医院魏志敏教授分别讲解了卵巢癌、子宫内膜癌和宫颈癌精准诊疗的相关分子标记物和研究进展。

卵巢癌精准诊疗相关分子标记物

卵巢癌临床管理流程 多年来，卵巢癌的治疗一直以手术+化疗为主，直到PARP抑制剂的出现，使卵巢癌的治疗转变为手术+化疗+维持治疗的综合管理模式，并且PARP抑制剂单药或联合治疗卵巢癌也取得了较大的突破，国内外权威指南均推荐卵巢癌患者行BRCA基因突变或HRD等卵巢癌易感基因的检测，以指导PARP抑制剂用药治疗和预测预后。

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BRCA突变检测

BRCA基因无热点突变，检测难度大。其变异类型多样 (点突变、插入缺失、大片段重排等)，内含子发生的一些突变亦会损伤蛋白质功能。

BRCA1/2突变存在地域和人群差异。中国人群BRCA突变特点为BRCA2突变携带频率较BRCA1突变携带频率高，与欧美人群相反;BRCA1/2突变位置分布与欧美人群的不同。中国卵巢癌患者gBRCA基因突变频率约22%~28%，中国上皮性卵巢癌患者胚系HRR基因突变频率约31%，多基因检测有助于为临床诊疗提供更全面信息。

此外，综合经济效益和时间效益，首先推荐同时检测肿瘤组织和血液。其次，推荐先进行胚系检测，再进行体系检测。胚系检测的阳性率更高，胚系检测阳性后可以不需要再做体系检测，胚系检测BRCA野生型的患者需进行后续肿瘤检查，以确定其是否有体细胞BRCA突变。同时胚系BRCA突变对亲属有提示意义。

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同源重组缺陷(HRD)检测

HRD的发生与许多机制相关，包括基因突变、启动子甲基化以及其他尚未定义的原因。发生 HRD的肿瘤不能准确地修复DNA，必须依赖其他低效的途径来修复DNA，这导致肿瘤的基因组成变得非常不稳定(也称为基因组不稳定性)。

HRD的情况包括BRCA1/2基因突变失活，RAD51、ATM、MRE11、NBS1等(HR通路分子)突变失活。HRD检测包括BRCA1/2突变状态和基因组不稳定性状态的评分(GIS)，或称HRD评分。目前FDA批准的HRD评分检测产品有Myriad myChoice?CDx和FoundationFocus?CDxBRCALOH两种。

近几年同样取得飞速发展的还有针对MSI-H/dMMR、NTRK基因融合、TMB-H等特定分子标记、不分癌种的泛癌种药物，为具有相关突变的实体瘤治疗打开新的大门。通过将这些大Panel的基因检测与上文所述的BRCA1/2突变、HRD状态等检测结合，可以指导卵巢癌的精准治疗，为患者选择最恰当的治疗。

子宫内膜癌精准诊疗相关分子标记物

2013年肿瘤基因图谱(TCGA)提出了子宫内膜癌的分子分型计划，应用多平台分析，整合基因组学、转录组学、蛋白组学、基因拷贝数量和甲基化数据，研究并划分了4类不同的分子亚型：(1)POLE超突变(POLE acculturated);(2)微卫星不稳定高突变(MSI-H);(3)低拷贝数异常(CN-L);(4)高拷贝数异常(CN-H)。 基于以上分子分型，结合病理分类，NCCN指南将子宫内膜癌分为“子宫内膜样癌POLE”、“子宫内膜样癌MSI-H”、“子宫内膜样癌CN-L”和“浆液性癌、子宫内膜样癌CN-H”四类。这一分类方法已对子宫内膜癌的预后判断及辅助治疗提供重要的指导。 研究表明，dMMR/MSI-H/POLE突变型子宫内膜癌免疫治疗疗效较好，30%~40%的子宫内膜癌患者可以从中获益，免疫联合靶向、化疗等也是目前的研究热点。

宫颈癌精准诊疗相关分子标记物

研究发现，54%的HPV(+)患者具有P13K/mTOR通路的变异;39%的HPV(-)患者可检测到提示免疫治疗获益的生物标志物，包括PD-1/PD-L1高表达。有研究证实，PD-L1检测CPS值大于1的宫颈癌，免疫检查点抑制剂(ICI)单药治疗可获益，由此，FDA批准PD1抑制剂治疗PD-L1阳性的复发或转移性宫颈癌患者的二线治疗。但ICI单药治疗疗效有限，免疫治疗联合靶向治疗如PARP抑制剂和抗血管生成抑制剂、联合化疗和放疗是研究的热点。此外，过继性细胞疗法(ATC)、宫颈癌治疗性疫苗等研究也在开展之中。