胃肠道间质瘤再不是无药可医！基因检测+靶向治疗让患者有了希望-严选好基因网

　　2018年，有一部火遍大江南北的电影，《我不是药神》。剧中的癌症患者四处奔走求购一款的“特效药”格列宁，让主人公走上了代购印度仿制药的不归路。

　　有句话说得好，剧本源于现实，生活即是导演。这款所谓的“特效药”，仿制的正是人类历史上第一款分子靶向药物——格列卫(伊马替尼)。除了治疗费城染色体突变阳性的慢性粒细胞性白血病(CML)，伊马替尼还对另一类特殊而狡猾的肿瘤——胃肠道间质瘤非常有效。

　　胃肠道间质瘤(GIST)是起源于胃肠道间叶组织的罕见恶性肿瘤，好发部位是胃和小肠，以及食管、结直肠等部位。GIST发病率不高，却十分棘手，曾经一度无药可治，唯一治疗手段是手术，并且患者预后不理想。

　　在精准医疗不断进步的今天，GIST的起源和分子分型被医学界逐渐探明，并且也有了肿瘤生物标记物和相应的靶向药物。本期《精准百家谈之圆桌派》特邀中国医科大学附属肿瘤医院胃外科郑志超教授、中国医科大学附属第一医院胃肠外科疝外科周建平教授、中国医科大学附属盛京医院胃肠外科寇有为副教授、中国医科大学附属第一医院胃肠外科疝外科宋禾副教授，就“精益求精——胃肠道间质瘤综合诊疗”展开了精彩讨论。

　　郑志超——GIST靶向药物进展

　　1998年，科学界首次认识到了GIST的病因与KIT基因或PDGFRA活化突变密切相关。2001年，首个靶向治疗药物——酪氨酸激酶抑制剂(TKI)伊马替尼问世。至今，全球已有十余种GIST靶向药物陆续登场。

　　中国专家共识、美国国立综合癌症网络(NCCN)指南等均推荐对GIST进行基因检测，主要为c-Kit、PDGFRA这两种基因。与之相对应的是，检测结果为阳性者可使用替尼类药物治疗。伊马替尼等一、二线治疗失败后，依旧有三线药物可选。

　　瑞戈非尼(regorafenib)作为三线治疗连续服用的Ⅱ期临床研究显示，依然有8%的患者达到部分缓解(PR)，此外64%处于疾病稳定(SD)，24%处于疾病进展(PD) ，中位无进展生存期(PFS)7.3个月，一年总生存率(OS)达到64.5%。

　　对于伊马替尼、舒尼替尼耐药、神经纤维瘤病1型(NF1)GIST，瑞戈非尼也有应用指征。以一位伴随NF1多发性皮肤神经纤维瘤的GIST患者为例，其KIT和PDGFRA突变为阴性，使用伊马替尼2周无效后改用瑞戈非尼。第2个周期以后瘤内出现了坏死和缩小。

　　Avapritinib为PDGFRA D842V和KIT Exon17抑制剂。临床试验显示，该药对伊马替尼、舒尼替尼原发性耐药的D842V突变型GIST患者的疾病控制率达100%，12个月PFS达到78%。该药已于今年1月获得美国食品药品监督管理局(FDA)批准上市，适应证为PDGFRA8的18号外显子突变、无法切除或转移性GIST，在中国也已递交上市申请。

　　Ripretinib有望成为晚期GIST 四线治疗的新标准。INVICTUS临床研究显示，接受过三线治疗依然进展的患者，使用ripretinib可获得较长时间缓解：与安慰剂组相比，患者死亡风险降低了64%;中位OS达到15.1个月，而安慰剂组仅为6.6个月;中位PFS为6.3个月，远高于安慰剂组的1.0个月。此外，ripretinib副作用要明显低于此前其他靶向药。

　　2020年5月15日，ripretinib获得美国FDA批准，成为GIST领域首个获批的四线治疗药物。另一项ripretinib对比其他现有晚期GIST用药的头对头Ⅲ期研究正在进行，中国也有参与。

　　HQP1351是中国企业自主研发的原创1类新药、第三代BCR-ABL抑制剂，临床研究显示对伊马替尼耐药的CML患者有效。由于CML与GIST在发病机制上极其相似，因此国内也启动了HQP1351治疗GIST的Ⅰ期临床研究，最终结果值得期待。

　　周建平——GIST术前靶向治疗

　　有关靶向药物的术前使用，《中国胃肠道间质瘤诊断治疗专家共识(2011年版)》(后简写为中国专家共识)明确了以“术前治疗”代替“新辅助治疗”的说法。除了初次手术之前可对GIST进行术前靶向治疗，2017版中国专家共识还扩充了适应证——复发、转移或难以切除的GIST患者，也可行术前分子靶向治疗。

　　术前靶向治疗可以缩小手术范围、避免不必要的联合脏器切除、降低手术风险，同时增加根治性切除的机会。对于瘤体巨大、术中破裂出血风险较大的患者，可以减少医源性播散的可能性。

　　GIST是一个驱动基因和生物标志物明确的肿瘤，基因检测可以精准地指导术前治疗，做到有的放矢：

　　检测结果呈11号外显子突变者，可选择接受伊马替尼400毫克一线治疗

　　第9号外显子突变者，可选伊马替尼600～800毫克

　　PDGFRA D842V突变的患者对伊马替尼完全耐药，不适合使用伊马替尼，应选择其他二、三线治疗方案。

　　术前检测提示患者有D842V突变，伊马替尼用药三个月之后，肿瘤无变化。

　　伊马替尼治疗每2～3个月需要重新评估疗效。通常10～12月的时间达到最大疗效，即两次连续CT扫描证实肿瘤无进一步缩小。此时建议停药1～2周再进行手术，并且术后应尽快恢复药物治疗。

　　2003年至今，全球有多项临床研究报告了伊马替尼对GIST基因检测阳性患者的治疗效果。伊马替尼通过术前治疗的形式与手术结合，大大改善了患者的预后。

　　虽然成功案例很多，周建平教授也抛出了一些值得思考的问题：

　　伊马替尼术前治疗的风险分级评估标准?术后辅助用药疗程?术前治疗能否改善患者OS?接受术前治疗的患者术后病理反映了体内药物敏感结果，这与患者PFS、OS等实际临床获益有什么样的关联?以上还需要进一步临床总结。

　　寇有为——基因检测不可或缺

　　GIST起源于胃肠道Cajal间质细胞(ICC)，免疫组化上可出现KIT蛋白(CD117、DOG-1)表达，肿瘤遗传学上有KIT基因或PDGFRA活化突变。基因突变主要位点是c-Kit与PDGFRA，包括KIT9、11、13 17号外显子突变及PDGFRA基因的12、14、18号外显子突变。基因突变是GIST发生的驱动因素，也与肿瘤预后密切相关。

　　PDGFRA基因突变阳性的GIST通常预后良好，而KIT 9基因突变或KIT 11基因缺失通常与肿瘤频繁复发相关。

　　基因突变的检测对GIST的治疗有重要意义。例如，靶向药物伊马替尼对不同基因突变的GIST的疗效有所不同。

　　B2222研究：84%的晚期GIST患者临床获益，其中，11号外显子突变的临床获益率达93%，9号外显子突变获益率74%，而无突变(野生型)患者临床获益率仅33%，并且都只达到SD，而未达到完全缓解(CR)或PR。

　　EORTC62005研究：9号外显子突变患者接受伊马替尼800mg治疗PFS获益更高。

　　S0033研究：伊马替尼高剂量组(800mg)可将9号外显子突变GIST患者的CR/PR率从低剂量组(400mg组)的17%提高至67%。NCCN指南也建议对KIT 9号外显子突变的患者采用800毫克的起始剂量。

　　值得一提的是，以上三项研究表明，野生型GIST患者也可从伊马替尼治疗中获益，但PR率并不高，大部分患者仅达到SD。

　　中国回顾性研究：158例GIST患者中位PFS为19个月。突变患者和野生型患者的PFS分别为28个月和8个月，11号外显子、9号外显子和野生型GIST患者的中位PFS分别为31、13、8个月。KIT 11缺失型、点突变、混合型突变的中位PFS分别为31、24、31个月。

　　韩国研究：对290例伊马替尼治疗不可切除、复发转移的晚期GIST的分析显示，基因突变类型与伊马替尼疗效以及长期生存相关联。235例患者中，KIT 9基因突变患者较KIT 11基因突变患者客观缓解率(ORR)较低(36.7%对63.6%个月)，PFS较短(28.7对49.4个月)。

　　ACOSOGZ9001研究：伊马替尼作为辅助治疗时，外显子11突变GIST患者获益明显，无复发生存率(RFS)达到91%，而安慰剂组仅65%;PDGFRA 突变患者的RFS达到了100%，而安慰剂组仅76%。但伊马替尼对9号外显子突变患者的获益尚不明确，提示9号外显子突变患者可能需要更长时间的辅助治疗。

　　SSGXVIII/AIO研究：11号外显子突变的GIST患者获益显著，9号外显子突变、野生型患者有获益趋势。

　　舒尼替尼可作为对伊马替尼耐药的晚期GIST的二线用药，具有比伊马替尼更广泛的抑制酪氨酸激酶信号通路的基础。

　　多项临床研究表明，舒尼替尼可延长KIT 9突变和野生型患者的PFS和OS，疗效优于11号外显子突变人群。GIST也常出现继发突变，位点主要为KIT13、14、17、18号外显子。舒尼替尼有望显著延长KIT13、14号外显子突变患者的PFS和OS。