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拉低身高4.4厘米!研究发现影响身高最大的基因突变!

  身高是一个复杂的遗传特征,上个月,由哈佛医学院、布里格姆妇女医院、秘鲁社会服务局(Socios En Salud)以及哈佛大学 Borad 研究所和麻省理工学院组成的一组研究人员发表的报告说,他们发现并确定了到目前为止对身高最大的遗传因素。

  这项研究发表在国际知名学术期刊《 Nature 》上,此项研究的结果来源于世界上最矮的人——不同种族的秘鲁人,对他们样本进行了分析得出。

  这一由多个机构组成的国际研究项目,汇集了计算生物学家、流行病学家、社区卫生工作者、皮肤病学家和各种遗传和传染病专家,使用了各种基因组、计算和成像技术。

  他们合作的结果为身高遗传学提供了新的思路,身高遗传学是研究复杂的多基因系统的关键模型系统,对于理解健康和疾病至关重要。

  研究小组发现了一个先前未知的、面向特定人群的 FBN1 基因变异(E1297G)。这种变异只在美洲土著血统的个体中发现,并显示出这种基因与较低身高的显著关联。

  这项研究的资深作者、英国皇家医学院(HMS)医学和生物医学信息学教授、Brigham 和妇女医院数据科学中心主任、哈佛大学 Broad 研究所成员 Soumya Raychaudhuri 说:“这项研究突出了研究不同人群并采取多样化的全球战略来了解人类基因组的优势。我们了解了关于复杂遗传特征如何工作的新知识。我们的发现对与FBN1相关的重要疾病具有启发意义,而如果不研究这一人群,我们就无法了解这些疾病。”

身高基因变异

  FBN1 基因的多种突变长期以来一直被认为会引起马凡综合征(Marfan),这是一种遗传性结缔组织疾病,其特征是关节活动过度,在某些情况下还因心血管疾病而引起。

  然而,新发现的 FBN1 基因变异(E1297G)与疾病无关。

  该基因的每个拷贝(Copy)均与平均身高降低 2.2 厘米(约 0.8 英寸)有关。具有该基因变异的两个拷贝或两个等位基因的人身高平均低了 4.4 厘米(1.7 英寸)。这种影响效应比先前发现的基因变异对人类身高的影响大一个数量级,先前的影响范围仅为 1 毫米(0.04 英寸)。

  布里格姆妇女医院的 HMS 医学研究院、论文的主要作者 Samira Asgari 说:“这项研究的关键见解是同一基因的遗传变异如何产生截然不同的影响。在此之前,如果你问遗传学家这个基因的变异会做什么,他们可能会说它们会导致疾病。但这不是我们发现的。”

  相反地,根据研究人员对 E1297G 变异在秘鲁人口和整个更广泛的美洲土著人口中的分布分析,该变异实际上可能具有进化优势。研究人员表示,因为它似乎是由进化选择的。

秘鲁人是世界上最矮的人之一

  研究还表示,与秘鲁安第斯山脉或亚马逊河地区的人口相比,秘鲁沿海地区的新变异特别频繁,这表明身材矮小可能是基因对秘鲁沿海环境相关因素适应的结果。

  这些发现基于少数对美洲土著群体的遗传学研究,强调了在生物医学研究中纳入不同群体的重要性。

基因变异在欧洲基因中并不存在

  然而,在欧洲多数族群进行的大型遗传研究中均未发现这种新的变异。研究团队在秘鲁分析的基因组与在欧洲或北美分析的基因组截然不同。根据先前的研究,一个秘鲁人的平均基因大约 80% 来自他们的美洲土著祖先。

  到目前为止,秘鲁人还没有被纳入任何关于身高的基因组研究。通过研究一个先前被忽视的小群体,研究人员确定了一个等位基因,其对身高的影响比其他所有变异都大。

  HMS 全球健康教授、这项研究的资深作者,Megan Murray、Ronda Stryker 和 William Johnston 说:“将代表性不足的人群包括在内,这一点非常重要,特别是在这类研究中。这些研究是其他多基因、复杂性状发挥作用的模式,把某些人排除在外意味着我们可能会错过我们想要看到画面的重要部分。”

  研究人员指出,对主要分布在欧洲的人群进行身高遗传研究的荟萃分析包括 70 多万人。这项研究已经确定了大约 4000 种不同的基因变异,这些变异会影响一个人的身高。对于每个人拥有的每个变异,大多数这样的变异可能会使一个人的身高高或者低一毫米。

  Asgari 说:“相比之下,我们发现的这种变异每个等位基因的效应为 2.2 厘米,这对于身高的变化来说是巨大的。”

  E1297G 变异出现在秘鲁人口 5% 的基因组中,但它出现在不到 1% 的墨西哥美洲土著血统的基因组中。这种变异在欧洲后裔的基因组中完全不存在。

多方共同研究确保研究进行

  这项新的研究源于 HMS 研究人员在秘鲁领导的一系列项目发展而来,包括 Murray 和他的同事与卫生保健提供者非政府组织 Socios En Salud 的长期合作,该组织是秘鲁健康合作组织的分支机构。

  Murray 在秘鲁的工作集中在结核病的流行病学和遗传学上。她与 Raychaudhuri 团队的合作包括去年在 Nature Communications 上报道的一项先前研究,该研究分析了特定个体的遗传学如何影响其被结核病感染或患病的机会,并确定了与结核病进展相关的基因。

  完成这个项目后,Raychaudhuri 和 Asgari 看到了一个探索秘鲁基因组可能揭示出的高度信息的机会。当他们最初的研究工作显示与马凡综合征有关系时,其他同事建议他们寻找 FBN1 变异体特征的皮肤异常。

  随着他们带来了马萨诸塞州总医院 HMS 皮肤病学助理教授、皮肤病学家和流行病学家 Esther Freeman,他们的团队不断壮大。该小组在利马工作,追踪了纯合个体以分析其皮肤,并发现它追踪了这种遗传基因异常的预期情况。

  研究人员说,这些多样化的技能对于发现过程至关重要,这一发现使研究人员能够撰写论文。Asgari 说:“如果你想做很酷的科学,就必须走出困境并进行合作。”

各类影响健康基因陆续发现

  近年来,随着医疗技术的不断进步,各种与人类相关的基因变异相继被发现。肥胖症是人的身体积聚并储存过多的体内脂肪时发生的疾病。社会的现代化通过促进卡路里摄入增加和体育活动减少的环境,促进了肥胖率的上升。

  在过去的20年里,环境的变化极大地增加了肥胖的发病率,而遗传因素也可能导致人们肥胖。至少有九种罕见的基因变异与单基因型肥胖有关。

  在大多数肥胖者中,没有单一的基因原因可以被识别出来。自2006年以来,全基因组关联研究已经确定了50多个与肥胖相关的基因,其中大多数影响极小。

  这些基因中有几个还具有与单基因型肥胖相关的变异,这是在许多其他常见情况下观察到的现象。大多数肥胖似乎是多因素的,是许多基因和环境因素之间复杂相互作用的结果。

  越来越多的新技术的不断应用也将加快寻找人类健康基因的步伐,从基因层面为人类健康注入更持久的力量。

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