什么是癌症基因?
癌细胞与正常细胞,有很多不同;其中,最重要的不同就是癌细胞中不少基因是变异的:有的基因缺失了,有的基因重复了,有的基因长歪了……
癌症中可能发生许多类型的基因改变。四种主要类型包括:
1) 单核苷酸变异体(SNV),也称为点突变。SNV由一个碱基处的碱基置换产生。这些可能导致编码蛋白的氨基酸序列(错义突变)或蛋白过早截短(无义突变)。
2) 连续核苷酸的小复制,涉及一个或几个核苷酸的插入或缺失,或涉及同时缺失和插入一个或几个碱基(indelsa)的复杂突变。这些类型的突变可能是“框内的”,导致蛋白质中氨基酸的加入或减少,或可导致“移码”,通常导致蛋白质的过早截短。
3) 外显子或基因拷贝数目的变化。外显子拷贝数变化包括包含整个外显子并影响蛋白质功能结构域的大的重复或缺失。基因 拷贝数变化包括整个基因的扩增或缺失。
4) 遗传物质的结构变异(SV)或大的结构异常,包括由多个染色体之间或单个染色体内的断点引起的易位或倒位。这些通常导致融合基因和相关融合蛋白。
通常,致癌突变聚集在来自不同患者的肿瘤的“热点”突变。一些热点SNV可能会频繁发生,而另一些则很少见。例如,在所有黑素瘤中,40%发生BRAF V600E 突变,而BRAF L597S 突变的发生<1%。
什么是癌症基因检测?
我们都知道,癌症是一种具有遗传倾向的疾病,跟基因突变有着千丝万缕的联系,而这些基因在某些程度上,也决定了癌细胞的生长与分裂,并且这种突变也可能会遗传。这时候就可以针对肿瘤的基因图谱进行测试,从而确定到底是发生了哪些突变,而这个过程就叫做基因检测。
随着基因分子水平研究的不断深入,越来越多的肿瘤细胞信号通路被发现,大量临床研究表明,通路中的特定基因的扩增/突变/表达状态与靶向、化疗药物的有效性密切相关。因此,临床上检测这些通路中特定基因的扩增/突变/表达情况,能针对性地为每位患者“量身定做一套最适合的治疗方案,从而最大程度地提高治疗的有效率,减少药物的毒副作用,避免用药不当贻误治疗时机。
基因检测就是为了最大限度的增加每个患者对药物选择的正确性。选药前,先检测患者的基因,看患者体内是否存在已报道的药物靶点基因。如果存在靶点基因,那么患者对药物敏感的可能性就会大幅度的提高。
在实际的治疗过程中,基因检测可以帮助医生制定最佳的治疗方案。
比如:一些人患肺癌后,可以利用基因检测的手段对癌细胞中的EGFR进行检测,一旦发现了该突变,就可以利用对应的靶向药进行治疗。
再比如,有一些非常难以确诊的肿瘤,需要依靠特定的基因改变协助确诊。
比如,不少肉瘤都长的像梭子一样,长长扁扁的,这时候如果基因检测发现有ASPL-TFE3融合基因,那诊断腺泡软组织肉瘤,就八九不离十了。
再比如,肝癌对化疗和放疗都不怎么敏感,选择化疗药和免疫靶向药物非常困难。有的患者通过基因检测,发现他对一种抗肺癌的药物敏感。随即便购买并使用了这种抗肺癌的药物,并获得了理想的治疗效果。而有的肝癌患者,检测后发现对指南唯一推荐的肝癌治疗药(索拉菲尼)不敏感,而对其他药物敏感。患者及时选择了别的抗癌药物,省去了尝试索拉菲尼的十几万的治疗费用。
利用各种方法,把这些变异的基因找出来,仔细分析,可以协助临床诊断、指导治疗选择、辅助监测疾病复发和耐药、预估生存期等。
肿瘤基因测试范围从简单到复杂。最简单的测试只检测一种基因中的一种类型的突变。比如仅在BRAF位置c.1799处寻找特定T到A置换突变的试验。
相反,最复杂的测试可以同时检测所有主要类型的基因改变,包括替换,重复,插入,缺失,插入,基因拷贝数 变异和结构变体,包括倒位和易位。
当然,基因检测也不是万能的,但它还是可以大幅提高很多患者的用药效率的。
这三类人适合做基因检测
1.具有癌症或多基因遗传病家族史的人是最需要做基因检测,通过基因检测可以知道自己是不是携带有遗传疾病基因。确诊患有遗传性肿瘤的人,也可通过做基因检测获得更合适的治疗方案。
2.长期疾病的人,如80%的肝癌患者有乙肝病史,长期患胃病的人属于胃癌的高危人群。
3.长期暴露在高污染环境或有不良生活习惯的人,可以通过基因检测了解个人在不同疾病上的发生倾向。
癌症基因检测主要针对一些实体瘤
目前,化疗总体有效率在30%到40%,而通过基因检测筛选出获益病人,有效率可以提高到80%。分子检测为癌症治疗模式带来了翻天覆地的变化,癌症治疗开始迈入个性化治疗的新天地。
目前,在国外,美国FDA(食品药品监督管理局)已经强制要求用药前进行EGFR、KRAS等基因检测。另一权威机构NCCN(美国癌症综合治疗网络)已经将EGFR、KRAS、ERCC1、RRM1、HER2等基因检测纳入到癌症治疗指南中。目前癌症基因检测主要技术是实时荧光定量PCR(RT-PCR),它具有准确率高、特异性强、灵敏度高、操作简单、应用范围广、高通量等特点。在国内,随着国际学术交流及政府交流的加强,越来越多的临床专家已经意识到此类检测项目的意义和重要性。
现在癌症基因检测主要针对一些实体瘤,如肺癌、乳腺癌、胃癌、食管癌、结直肠癌、肝癌、胆管胆囊癌、胰腺癌、胃肠道间质瘤、头颈部癌、宫颈癌、卵巢癌、子宫内膜癌、前列腺癌、膀胱癌、肾癌、黑色素瘤等。
并非“一测就准”或“包测百癌”
从根本上说,各种癌症的发生或多或少与遗传即基因有关,因为癌症是细胞水平上的一种遗传性紊乱,是一种基因性疾病。人的正常细胞变为癌细胞,基本变化就是细胞的生长失去了控制,而细胞的生长则是受到基因控制的,如果基因出乱了,就会导致癌症的发生。
但是,遗传因素在肿瘤发生中的作用有不同的体现。一是遗传性肿瘤,其发病与遗传直接相关,可以在患者家族中垂直相传。在这样的家族中,相同的生活环境固然可能在癌症发生中起作用,但遗传因素却是家族癌症高发的主要原因。其次是遗传性基因不稳定,某些人遗传获得的基因不稳定,容易发生突变,这也使机体患癌的危险性大大提高。
还有人遗传所获得的某些代谢酶“不好”,大多数癌症是由环境因素引起,即人们接触了环境中的致癌物质,使基因发生突变,导致癌症的发生。但各人对致癌物的反应却大不相同,这就要看他体内的代谢酶了,若遗传基因所控制的代谢酶可增强致癌物的毒性,或使机体对致癌物的处理能力降低,则可使机体对致癌物更敏感,患癌的风险也就增大了。近年,医生发现夫妻患癌也“越来越像”,这种“夫妻癌”现象,除了夫妻在生活方式有许多相似之外,与双方的“基因不够好”也有关。
癌症基因检测就是通过基因学检查,确定患者是否携带遗传性肿瘤发病相关基因的突变,做出遗传性肿瘤的基因诊断。还可对遗传性肿癌患者的家人进行基因检查,找出突变基因携带者,在他们未发病前就提供癌症防治的咨询和采取有效的措施,目前中国已在多省市成功地开展遗传性大肠癌和乳癌的基因突变分析和诊断等,达到了国外先进水平。
癌症基因检测的确能对某些癌症起到预警作用,但此研究目前仅刚刚开始,仍是当前全世界癌症研究的最新课题,还不能做到“一测就准”或“包测百癌”。
使癌症分类更细,治疗方式更精准
以前只是简单地根据癌症的形态学特点将癌症分为鳞癌、腺癌、小细胞癌、大细胞癌等。但近年来的研究发现,癌症有很多不同的基因突变,不同的基因异常导致癌症的临床表现、治疗效果和预后都不一样,根据致癌基因的不同,我们可以把癌症进行很详细的分类,比如白血病和淋巴瘤,根据基因的改变可以分出几十种亚型,他们的临床特点、治疗方式和治疗效果都有较大区别。
上述基于基因检测而对癌症进行精准分类后,可以采取有针对性精准治疗,选项最合适最有效的治疗方式。近年来癌症分子靶向治疗进展非常迅速,很多分子靶向治疗治疗药物不断上市。尽管分子靶向治疗药物效果较好,但并非对所有癌症都有效,比如治疗肺腺癌的分子靶向治疗药物“易瑞沙”,只对有EGFR基因某些突变的病人有效,而没有EGFR基因没有突变的病人完全无效。因此,基因检测是以后开展癌症精准治疗的重要基础。